Bối cảnh của bộ phim là tương lai xa xôi, tại thành phố Chicago, dân cư được chia thành 5 nhóm người riêng biệt với những tố chất và tính cách hoàn toàn khác nhau. Mỗi con người khi được quyết định phân vào nhóm nào sẽ sống và làm việc theo những nhiệm vụ đặc thù của nhóm mình. Trong đó, nhóm Dauntless chỉ dành cho những kẻ dũng cảm, liều lĩnh và mạnh mẽ, giữ nhiệm vụ bảo vệ thành phố và người dân.
Năm 1873. Lãnh thổ bang Arizona. Một người lạ mặt (Daniel Craig) không có một ký ức nào về quá khứ của mình lạc vào trong một thị trấn Absolution nằm giữa sa mạc khô cằn. Gợi ý duy nhất hé mở quá khứ của anh là chiếc còng tay huyền bí trên cổ tay.
Phần 5 của Kẻ hủy diệt sẽ tập trung vào sự kiện trước khi Sarah Connor biến mất vào khoảng giữa Terminator 2: Judgment Day và Terminator 3: Rise of the Machines. Trong khoảng thời gian này người xem sẽ tiếp xúc với hình hài thật sự của Kẻ hủy diệt T-800 ở dạng con người, và đồng nghĩa với việc sau này tại sao hình mẫu của nhân vật được Skynet lựa cho các lần đưa về quá khứ sau này.
Câu chuyện lấy bối cảnh vào năm 2016, kể về một nhóm nhà nghiên cứu thuộc Phòng thí nghiệm Pháp y số 9 của Viện Nghiên cứu Khoa học cảnh sát quốc gia sử dụng một cỗ máy cho phép đọc trí nhớ của người chết trong vòng 2 năm. Cũng bởi vì kí ức của con người được chuyển thể thành hình ảnh như thế, nên càng ngày càng phát sinh ra những vấn đề liên quan đến pháp luật lẫn đạo đức.
Một con tàu với nhiệm vụ vào không gian và mang về một kiện hàng bí ẩn bỗng tàn sát lẫn nhau, chỉ còn duy nhất một người sống sót cùng một người nhân tạo. Tàu Teleios gồm năm thành viên là những người biến đổi gen nhân sứ mệnh tìm hiểu vụ việc. Khi sự thật khủng khiếp dần hé lộ, liệu chính họ có thể giữ được mạng sống của mình.