Bối cảnh của câu chuyện không phải là chiến tranh thế giới thứ 3 hay là ngày Nhật Bản tuyển bố lệnh cấm anime và manga sắp tới đây, mà về một tương lai tương đối gần, khi mà các robot bắt đầu lộng hành phỏ biến như các navi và virus trong megaman battle network.
MARS RED diễn ra vào năm 1923 và lúc này, ma cà rồng (vampire) đã tồn tại được rất lâu. Nhưng bây giờ, số lượng vampire đang gia tăng nhanh chóng và một nguồn máu bí ẩn có tên là Ascra đã xuất hiện.
Trong tương lai không xa, loài người sẽ phải đối mặt với sự hủy diệt từ những sinh vật khổng lồ bí ẩn. Chúng được gọi là "Huge". Toàn bộ thế giới đã hợp nhất với nhau chống lại Huge và phát triển một thứ vũ khí mới được gọi là "CHARM" (Counter Huge Arms).
Khi còn nhỏ, Makoto có một sức mạnh kì lạ cho phép cậu đọc được ký ức về thứ mà cậu chạm vào. Ẩn đi sức mạnh không thể kiểm soát của mình, Makoto làm việc trong lực lượng cảnh sát. Một ngày nọ, trong khi điều tra một vụ nổ tại một phòng thí nghiệm nghiên cứu một chất chưa biết tên là “XM”, Makoto ta thấy một ký ức bí ẩn.
Câu chuyện xảy ra vào thời đại mà nhờ các thành tựu từ các thành phố trong khôn gian, 70% nhân loại đều đã sống bên ngoài không gian. Không gian giờ được kiểm soát bởi 2 thế lực lớn "Liên hiệp quan sự khối Dorushia" và "Vành đai hợp chủng quốc Hoa Kỳ đại tây dương" (ARUS). Có một nước trung lập tên Jiouru có nền công nghiệp rất phát triển.