Trước khi xóa sổ loài người khỏi thế giới, các vị thần cho họ cơ hội cuối cùng để chứng minh họ đáng được sống. Đã đến lúc Đại chiến người và thần bắt đầu!
Trong tương lai không xa, loài người sẽ phải đối mặt với sự hủy diệt từ những sinh vật khổng lồ bí ẩn. Chúng được gọi là "Huge". Toàn bộ thế giới đã hợp nhất với nhau chống lại Huge và phát triển một thứ vũ khí mới được gọi là "CHARM" (Counter Huge Arms).
Thảm kịch "Bloody Valentine" đã leo thang thành một cuộc chiến giữa Liên Minh Trái Đất và ZAFT. Cuộc chiến ngày càng trở nên nghiêm trọng. Khiến rất nhiều sinh mạng phải hy sinh, họ đã đạt được thỏa thuận ngừng bắn sau cuộc chiến thứ hai ở Yakin Do. Tuy nhiên, thỏa thuận ngừng bắn đã không hoàn toàn khắc phục được xung đột giữa Naturals và Coordinators.Trong suốt cuộc chiến, Shinn Asuka đã tham gia vào Liên Minh Trái Đất để thâm nhập vào Orb. Trong lúc thoát khỏi đám cháy, cậu ta đã mất cha mẹ
Paradigm City, một thành phố của sự mất trí nhớ và một nơi thuộc về. Nó vẫn còn lưu hành bởi quá khứ lãng quên và tàn tích của người lao động của họ do thiên tai 40 năm trước đây. Bị che đậy trong một bí ẩn giống như sương mù, nó giống với những người như Roger Smith chiếu sáng qua sương mù.
Makoto Mizuhara đang thực hiện thí nghiệm mới nhất của mình trong phòng thí nghiệm khoa học của trường, nhưng khi anh ta nghỉ giải lao, đối thủ trọn đời của anh ta, Katsuhiko Jinnai xuất hiện và cố gắng phá hủy thiết bị và làm mất uy tín của Makoto