Một mảnh thiên thạch đã rơi xuống khu Rochester, Newyork khiến làm hơn 230 người chết, chỉ 13 người may mắn sống sót đều nhiễm phóng xạ và trở thành người đột biến. Trong số đó Kevin kẻ đột biến gây ra các vụ giết người hàng loạt trong nhiều năm qua, kẻ muốn thống trị thế giới bằng sức mạnh đột biến.
Khi một cựu quân nhân Liên Xô nắm quyền kiểm soát một căn cứ tên lửa hạt nhân, nó gây nên tình trạng khẩn cấp toàn cầu, lớn nhất kể từ cuộc khủng khoảng tên lửa ở Cuba (1962 - the Cuban Missile Crisis). Thế giới đứng trên bờ vực của thảm họa, tàu khu trục USS Alabama tiến hành tuần tra các vùng biển nước Nga mang theo hỏa lực hạt nhân đủ để bắt đầu Thế chiến III.
Sau khi phá tan âm mưu cho nổ một trái bom sinh học của nhóm mafia Nga trong phần 1, giờ đây nhân viên NSA Gibbons lại phải tiếp tục tuyển mộ một tay điệp viên siêu hạng xXx khác cho nhiệm vụ mới. Theo đó, điệp viên xXx này sẽ được gửi đến thủ đô Washington, DC, sử dụng tài năng của mình để lần theo dấu vết và đập tan âm mưu lật đổ chính quyền Hoa Kỳ
Callum Lynch, trong những thí nghiệm công nghệ vô tình kích hoạt được những ký ức trong tiềm thức, từ đó có thể trải nghiệm được những gì mà tổ tiên anh - Aguilar thực hiện từ thế kỷ 15 ở Tây Ban Nha. Không chỉ vậy, Callum phát hiện ra mình là hậu duệ của hội Sát thủ, được thừa hưởng những kỹ năng và kiến thức phi thường để đánh bại hội Templar trong thời hiện tại.
Bốn Crusaders đang trên đường làm nhiệm vụ theo dõi, chiến đấu với một động vật ăn thịt hung dữ đã tàn phá một ngôi làng, bắt cóc tất cả đàn ông và trẻ em