kể về thế giới Shuffle, thiết lập mười năm trong tương lai. Gods, Demons, và con người tự do thăm các thế giới khác như đi du lịch ở nước ngoài, và sự lãng mạn trong không khí. Demons, vị thần, và con người với nhau đã rơi vào tình yêu và tạo ra những gia đình mới, phá vỡ các bức tường một khi tách chúng
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Phía Tây của Tokyo, nơi được gọi là thành phố học viện vì 80% trong tổng số 2,3 triệu dân ở đây là học sinh. Những học sinh ở đây phải trải qua chương trình học đặc biệt để phát triển sức mạnh tâm linh. Tùy theo năng lực, người ta nhóm các học sinh này thành 6 mức độ, từ mức 0 (không có năng lực) đến mức 5 (siêu năng lực) Kamijou Touma là một học sinh tuy bị xếp mức 0 nhưng lại sở hữu "Imagine Breaker" có thể hóa giải được bất kì loại sức mạnh nào. Ở phần 1, anh đã cứu Index khỏi các ma thuật
Câu lạc bộ koto là nơi chuyên về một loại nhạc cụ dây truyền thống Nhật Bản. Takezou là thành viên cuối cùng của câu lạc bộ ấy và nếu cậu không thể tìm thêm các thành viên khác vào câu lạc bộ này thì nó sẽ bị giải thể. Một ngày nọ, khi Takezou đang ở một mình trong phòng sinh hoạt thì một anh chàng đột ngột xông vào và đòi gia nhập câu lạc bộ.
Tại một thành phố với phần lớn là học sinh biết sử dụng siêu năng lực, và đồng thời có sự tồn tại của pháp thuật. Cánh tay phải của Toma Kamijyo có khả năng vô hiệu hóa pháp thuật, siêu năng lực, hay thậm chí kể cả phép màu của chúa lẫn vận may của chính mình.